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Vorwort

Allgemeiner Teil

Eigene Arbeiten

Experimenteller Teil

 

Isolierung und Untersuchung der Pigmente in den Augen des Polychäten Platynereis dumerilii

Allgemeiner Teil

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Inhaltsverzeichnis zum allgemeinen Teil

           

 

 

1. Einleitung

 

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Trennung, Isolierung und Strukturermittlung der farbigen Inhaltsstoffe der Augen von Platynereis dumerilii, eines frei lebenden Meeresborstenwurmes. Im Verlaufe der Arbeiten zeigte es sich, dass diese farbigen Inhaltsstoffe Pigmente sind, die der Klasse der Pterine zuzuordnen sind. Diese strukturelle Verwandtschaft der Pigmente wurde zum Anlass genommen, einige der schon lange bekannten, natürlich vorkommenden farbigen Pterine mit neueren physikalischen Methoden zu untersuchen und einige neue Modellverbindungen zu synthetisieren.

 

 

2. Theoretischer Teil

 

2.1. Natürliche farbige, Pterinpigmente

Der Name „Pterin“ wird heute für 2-Amino-oxo-3,4-dihydropteridin [1] verwendet, während die Bezeichnung „Pteridin“ für Pyrimido-(4,5-b)-pyrazin [2] gebraucht wird.

Alle bis heute aus natürlichen Quellen gefundenen Pteridine gehören zur Gruppe der Pterine, die meist aus tierischem Material stammen oder sie haben das Grundgerüst von 2,4-Dioxopteridin [3] und werden „Lumazine“ genannt. Diese Lumazine kommen meist in Pflanzen vor.

 

 

 

 

Der Beginn aller Untersuchungen an Pterinpigmenten geht auf das Jahr 1889 zurück, als F. G. Hopkins erstmals die Farbstoffe in Schmetterlingsflügeln untersuchte (1). Erst 51 Jahre später gelang es, die Struktur von einigen dieser Pigmente aufzuklären (2). Die damals gefundenen Pigmente waren das Leucopterin [4], das Isoxanthopterin [5] und das gelb gefärbte Xanthopterin [6].

 

 

Ein anderer Weg, der zum Auffinden von neuen Pterinpigmenten führte, wurde im Jahre 1932 von S. Wright eingeschlagen (3).

Er untersuchte Faktoren, die die Augenfarben von Drosophila melanogaster beeinflussten. Die darauf folgenden, von der Genetik geprägten Arbeiten, führten zum Auffinden von neuen Pterinderivaten, deren Strukturen zum Teil heute noch nicht gesichert sind. So wurden, neben den schon in Schmetterlingsflügeln gefundenen Pterinpigmenten, die in 6-Stellung substituierten 7,8-Dihydropterine [7] gefunden.

 

 

Das Auffinden und die Strukturermittlung der neuen farbigen Pterinpigmente zeigte, dass diese Pigmente immer zu der Gruppe der 6-substituierten 7,8-Dihydropteine oder zu der Gruppe der in 7-Stellung; substituierten Xanthopterine zugeordnet werden konnten. Im Folgenden werden die Verbindungen der farbigen Pterine, getrennt nach den oben aufgezeigten Gruppen, genauer besprochen.

 

2. 1. 1. Natürliche 7-substituierte Xanthopterine

Der Name Xanthopterin [6] wurde von Schöpf und Wieland für ein gelbes Produkt, das im Jahre 1925 aus Schmetterlingsflügeln isoliert wurde, gewählt (4). 15 Jahre später gelang es E. Purrmann im Jahre 1940 die Struktur dieses Xanthopterins [6] (2), des Leukopterins [4] (5) und Isoxanthopterins [5] (6) aufzuklären.

Derivate dieses Xanthopterins [6], wie das Methylxanthopterin [8], das Ekapterin [9], das Erythropterin [10], das Lepidopterin [11] und das Pterorhodin [12] konnten im Verlauf der nächsten 22 Jahre ebenfalls in ihrer Struktur aufgeklärt werden.

 

 

 

 

2. 1. 2 Natürliche 6-substituierte 7,8-Dihydropterine

Nach mehreren erfolglosen Versuchen, die roten Pigmente aus dem Drosophilaauge zu isolieren (7) (8) (9), gelang es 1954, aus der Drosophilamutante „Sepia“ das Sepiapterin [13] zu isolieren (10), und in seiner Struktur aufzuklären (11) (19) (13).

Aus derselben Drosophilamutante konnten zwei weitere Pigmente isoliert werden, das Deoxysepiapterin [14] (früher als Isosepiapterin bezeichnet) und das Sepiapterin C [15] (14).

 

 

 

Die Pigmente aus dem Wildtyp der Drosophilafliege, das Drosopterin [16], das Isodorosopterin [17], das Neodrosopterin [18] und das Aureodrosopterin sind in ihrer Struktur noch nicht gesichert, dies obwohl das Drosopterin synthetisiert werden konnte (16). Für das Aureodrosopterin wurde noch kein Strukturvorschlag gemacht (15).

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die bisherigen Strukturvorschläge zu den Drosopterinen in chronologischer Reihenfolge aufgezeichnet.

 

Ein weiteres Pterinpigment, welches man zu dieser Pteringruppe zählen könnte, ist im Jahre 1965 in der Mutante "Lem“ der Seidenraupe gefunden worden (21). Als Struktur wird ein 8-Methylsepiapterin [19] angenommen.

 

 

Tabelle 1

 

 

 

2. 2. Vorkommen

 

Die erwähnten Pterinpigmente findet man weit verbreitet in Lebewesen, von den Mikroorganismen (22) bis zu den Vertebraten (23) (24). Aus Mikroorganismen wurden das Xanthopterin [6] (25), das Erythropterin [10] (26) und das Pterorhodin [12] (27) gefunden.

Im Weiteren konnte das Xanthopterin [6] in den Häuten von Reptilien (28) (29), Amphibien (30) (31), Fischen (32) und Crustaceen (33) nachgewiesen werden.

Die stärkste Verbreitung des Xanthopterins [6] und seiner Derivate findet man bei den Insekten (23) (24).

Die Derivate der 7,8-Dihydropterinpigmente sind nicht so verbreitet oder wegen der schwierigen Isolierung und Instabilität der Produkte nicht so häufig gefunden worden wie die Xanthopterinderivate. Die Pigmente wurden jedoch auch in Reptilien (34), Amphibien (29), Fischen (32) und - ausser in Drosophila melanogaster - noch in anderen Insekten (35) gefunden.

Das Deoxysepiapterin [14] wurde in grösseren Mengen aus der Alge Anacystis nidulans isoliert (36).

 

2. 3 Morphologische Funktionen

 

Es ist selten, dass die Pterinpigmente allein die die Farbe bestimmenden Faktoren sind. In den meisten Fällen treten die Pterinpigmente zusammen mit Ommochromen (37), Porphyrinen (38) und manchmal auch mit Flavonoidfarbstoffen (39) auf. Bei den Arthropoden, wo die Pterinpigmente in grösseren Mengen vorkommen, sind sie meist in einem charakteristischen Muster ins Integument und in den Augen verteilt (23).

Bei den Schmetterlingen zum Beispiel befinden sich die pterinreichen Zonen an den Hautfalten oder in den Gebieten des Integumentes die über den Trachäahöhlen liegen. Elektronenmikroskopische Untersuchungen an Schmetterlingsflügeln zeigten, dass sich die Pterinpigmente im interlamellaren Raum in Form von elliptischem Granulat ablagern (40) (41). In den Ommatiden der Facettenaugen werden die farbigen Pterinpigmente zusammen mit Ommochromen in Form von rundem proteinhaltigem Granulat gefunden, das in den Pigmentzellen eingeschlossen ist. Diese Pigmentzellen umgeben den Linsenkörper und die Retinula (42).

Die Verteilung der Pterinpigmente im Zusammenhang mit Erbfaktoren ist für die Augen von Drosophila und Ephestia durchgeführt worden (43).

 

Bei den niederen Vertebraten sind die Pterinpigmente in stark gefärbten Zellen, den Xanthophoren und den Erythrophoren lokalisiert (44). Morphologische Studien zeigten, dass sich in diesen Zellen die Pterinpigmente in den Pterinosomen befinden (45). Diese Pterinosomen haben eine kugelige oder elliptische Form mit einem Durchmesser von 0,6 m. Die Strukturierung der Pterinosomen zeigt konzentrisch angeordnete Lamellen (46).

 

2. 4. Biosynthese und biochemische Funktionen

 

Über die Biosynthesen der natürlich vorkommenden Pterine gibt es noch sehr wenige Daten. Bekannt ist die Bildung des 7,8-Dihydro-D-neopterin-3-triphosphates [20]. Dieses Produkt [20] wird in Bakterien, Insekten, Amphibien (47) und Säugetieren (48)aus Guanosintriphosphat durch Abspaltung von Formiat und einer anschliessenden Amadoriumlagerung gebildet.

 

 

Die weiteren biochemischen Schritte vom 7,8-Dihydro-D-neopterin-3’-triphosphat [20] zum Sepiapterin [13], dem biogenetisch ersten farbigen Pterinpigment sind noch wenig gesichert. Von verschiedenen Autoren werden abweichende Reaktionsschritte vorgeschlagen.

Im folgenden Schema sind 2 Möglichkeiten einander gegenübergestellt (41) (50).

 

In der Mutante "Sepia" von Drosophila melanogaster wird das Sepiapterin [13] akkumuliert, jedoch werden keine Drosopterine gefunden (10). Es steht jedoch nicht fest, da die Struktur der Drosopterine (16) (17) (18) noch nicht als gesichert gelten kann, ob das Sepiapterin [13] der biochemische Vorläufer in der Drosopterinsynthese ist, oder ob
die Biosynthese der Drosopterine von einer Vorstufe des Sepiapterins [13] ausgeht.

 

 

Über die Biosynthese der anderen Gruppe der farbigen Pterinpigmente, der in 7-Stellung substituierten Xanthopterinderivate ist noch sehr wenig bekannt. Als Vorstufe kann das 7,8-Dihydroxanthopterin [21] angesehen werden. Die Bildung dieses Produktes [21] erfolgt aus dem 7,8-Dihydropterin [22] durch Oxidation mit Xanthinoxydase (51).

Das 7,8-Dihydropterin [22] anderseits wird durch Abspaltung der in 6 Stellung haftender Seitenkette des 7,8-Dihydroneopterins [23] oder 7,8-Dihydrobiopterins [24] gebildet (41).

Das Erythropterin [10] wird in Insekten durch eine direkte enzymatische Angliederung einer C3-Kohlenstoffkette, vermutlich der Oxalessigsäure an das Dihydroxanthopterin [21] (52) gebildet. Die Angliederung der Oxalessigsäure und der Brenztraubensäure an das Xanthopterin [6] verläuft in vitro. In vivo ist jedoch die Anlagerung der Oxalessigsäure an das Xanthopterin [6] gegenüber der Anlagerung an das 7,8-Dihydroxanthopterin [21] verlangsamt.

Die Umwandlungen des Erythropterins [10] in die weiteren, natürlich vorkommenden Xanthopterinderivate, wie das 7-Methylxanthopterin [8], das Lepidopterin [11], das Ekapterin [9] und das Pterorhodin [12] können chemisch leicht durchgeführt werden, die biochemischen Vorgänge hingegen sind nicht untersucht worden.

In einer neueren Arbeit konnte gezeigt werden, dass das Sepiapterin [13] selbst von einer grossen Zahl von Bakterienstämmen zu einem unbekannten Xanthopterinderivat abgebaut wird, welches nach hydrolytischer Spaltung das Xanthopterin [6] bildet (53). Es wurde dabei gezeigt, dass das Pterin [1], das Biopterin [25], das Xanthopterin [6] und die 7,8-Dihydroverbindungen dieser drei Substanzen keine biogenetischen Vorläufer zu diesem Xanthopterinderivat sein können. Neben den schon erwähnten biochemischen Umwandlungen von 7,8-Dihydro-D-neopterin-3'-triphosphat [20] zum Xanthopterin [6] und seinen Derivaten ist dies eine weitere Möglichkeit, und vermutlich nicht die letzte, die gefunden worden ist.

Das in Bombyx mori gefundene 8-Methylsepiapterin [19] ist bislang der einzige Vertreter eines natürlichen, in 8-Stellung substituierten Pterins. Mögliche biochemische Synthesen sind bisher weder vorgeschlagen noch untersucht worden. In 8-Stellung substituierte Lumazine [3] sind einige bekannt wie zum Beispiel das 6,7-Dimethyl-8-ribityl-lumazin, welches der Vorläufer des Riboflavins ist [54].

 

 

 

2. 5. Nerepterin und Platynerepterin

 

Viele Arten von Meeresborstenwürmern (Polychäten) sind auffällig gefärbt. Dementsprechend wurde auch die chemische Natur ihrer Pigmente verschiedentlich untersucht (55). Der Polychät Platynereis dumerilii, der in Bezug auf morphologische und genphysiologische Eigenschaften sehr genau untersucht worden ist (56) (57) (58) (59) (60), zeigt intensiv dunkelrot gefärbte Pigmentbecheraugen. Die Pigmente die diese Färbung verursachen, schirmen das Augeninnere optisch weitgehend ab und ermöglichen dadurch das Richtungssehen dieser frei lebenden Polychäten. Im Elektronenmikroskop ähnelt die Augenpigmentgranula in den Stützzellen von Platynereis dumerilii stark den Pterinosomen in den Erythrophoren und Xanthophoren des Fisches Xiphophorus hellerii (32) und des Frosches Rana japonica (45). In unserem Laboratorium wurden die Pigmente in den Augen von Platynereis dumerilii untersucht (61).

Es zeigte sich, dass im Wesentlichen 2 Pigmente für die Färbung der Augenbecher verantwortlich waren. Das eine Pigment zeigte eine rote Farbe und wurde, nachdem durch chemischen Abbau, bei dem Leucopterin [4] als Abbauprodukt erhalten wurde, als Platynerepterin bezeichnet. Das andere, ein gelbes Pigment mit ähnlichen Eigenschaften wie das Platynerepterin wurde als Nerepterin bezeichnet. Auf Grund der weitgehenden Übereinstimmung in physikalischen Eigenschaften von Platynerepterin und Pterorhodin [12] wurde vermutet, dass es sich bei diesen Pigmenten ebenfalls wie bei Pterorhodin [12] und eventuell bei den Drosopterinen um so genannte "Dimere Pterine“ handeln könnte.

 

2. 6. Die Synthesen der farbigen natürlichen Pterinpigmente und die Synthesen von Modellverbindungen

 

2. 6. 1. Die Synthese der 7 substituierten Xanthopterine

Die Synthese des Leucopterins [4], des Xanthopterins [6] und des Isoxanthopterins [5] bildeten den Ausgangspunkt für die Entwicklung der Pterinchemie. Eine Zusammenfassung über diese Synthesen findet man bei Metha und Elderfield (62). Im folgenden Abschnitt werden die Synthesewege zum Xanthopterin [6] und seinen Derivaten genauer untersucht. Zum grössten Teil wurde das Xanthopterin [6] oder die Xanthopterinderivate nach der Methode vor Isay (63) hergestellt. Dieser Syntheseweg beinhaltet in seinem letzten Schritt die Bildung des Pyrazinringes aus 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin [26] mit a-Ketosäuren [27].

 

 

 

 

Durch geeignete Reaktionsbedingungen konnte das Xanthopterinderivat oder das Isoxanthopterinderivat bevorzugt erhalten werden. Da die Löslichkeit des Isoxanthopterins [5] in Säuren gegenüber der des Xanthopterins [6] schlecht ist, gelang meist eine isomerenfreie Aufarbeitung des einen Produktes. Die folgende Tabelle 2 zeigt die Xanthopterinderivate die auf diese Weise aufgebaut worden sind.

Tabelle 2

 

 

Im Hinblick darauf, dass natürliche Pterine in Analogie zu Guanosin [28] als 8-N-Glycoside vorliegen könnten, wurde der Versuch der Synthesen von 8-substituierten Pterinen unternommen. Eingeleitet wurden diese Synthesen von Forrest, Hull, Roda und Todd (72) und von Leigh (73).

Ausgehend von 2-Amino-4-ethylamin-6-hydroxypyrimidin [29] wurde durch Nitrosierung und anschliessender Reduktion das Amin [30] erhalten. Das Amin [30] wurde mit Chloracetylchlorid versetzt. Das gebildete Produkt war das 2-Amino-5-chloroacetamido-4-ethylamino-6-hydroxypyrimidin [31]. Die anschliessende Zyklisierung des Produktes zum 8-substituierten Xanthopterin [32] gelang den Autoren nicht. Es gelang lediglich, das Amin [30] mit Oxalsäure zum 8-Ethylleukopterin [33] zu  kondensieren (72).

 

 

Boon und Leigh (73) diazotierten das 2-Amino-4-chloro-6-hydroxy-pyrimidin [34]. Mit Glyzinester wurde das 2-Amino-6-hydroxy-5-phenylazo-4-pyrimidinyl-aminoacetat [35] erhalten, welches nach Reduktion mit Zink/Salzsäure sofort zum 7,8-Dihydroxanthopterin [36] zyklisierte.

 

 

Dieses Syntheseprinzip wurde auch verwendet zur Synthese von weiteren 7,8-Dihydroxanthopterinderivaten. So konnte 8-Methyl-7,8-dihydroxanthopterin [37] erhalten werden, wenn an Stelle des Glyzinesters der N-Methylglyzinester (Sarkosinester) verwendet wurde.

Das 7-Methyl-7,8-dihydroxanthopterin [38] wurde erhalten, wenn der Alaninethylester verwendet wurde (74). Das 7,7-Dimethyl-7,8- dihydroxanthopterin [39] wurde synthetisiert, indem der Glyzinester durch a-Ameisensäuremethylester ersetzt wurde (75).

 

 

Die Synthesen der weiteren natürlichen in 7 Stellung substituierten Xanthopterine wurden von Viscontini und Piraux (76) eingeleitet, als sie zeigten konnten, dass die 7-Stellung des Xanthopterins [6] leicht einer nukleophilen Addition zugänglich ist. Die dadurch entstandenen 7,8-Dihydroxanthopterinderivate oxidierten an Luft leicht zu den entsprechenden Xanthopterinderivaten.

Anhand der Addition des Cyanid-Ions an das Xanthopterin [6] wurden diese Eigenschaften beschrieben. So konnte nach längerem Stehen lassen einer Lösung von Xanthopterin [6] und Kaliumcyanid in konzentrierter ammoniakalischer Lösung an Luft, das Xanthopterin-7-carbonsäureamid [40] isoliert werden.

Wurde die Lösung mit Kaliumpermanganat oxidiert, konnte anschliessend die Xanthopterin-7-carbonsäure [41] isoliert werden, die ein direkter Beweis für Anlagerung des Cyanid-Ions an die 7-Stellung des Xanthopterins [6] war.

 

 

Die Synthese des Erythropterins [10] gelang 1962 gleichzeitig und unabhängig voneinander bei Schöpf und Gänshirt (77) durch Behandlung von Xanthopterin [6] mit Oxalessigsäure [42] und bei Viscontini und Stierlin (76) durch Behandlung von Xanthopterin [6] mit Brenztraubensäure an Luft.

 

 

Durch Reduktion des Erythropterins [10] mit Natriumborhydrid konnte das Ekapterin [9] synthetisiert und gleichzeitig in seiner Struktur aufgeklärt werden. Das Lepidopterin [11] stellte sich als das Ketimin des Erythropterins [10] heraus (78).

 

 

Die Synthese des Pterorhodins [12], eines violett-roten Pigmentes, das häufig als Behandlungsartefakt bei der Isolierung und der Synthese der 7-substituierten Xanthopterine auftritt, gelang schon im Jahre 1949, durch oxidative Kondensation von Xanthopterin [6] mit 7-Methylxanthopterin [8] (79).

 

 

 

Ein neuer Weg zum Aufbau von Xanthopterin [6] und seinen Derivaten, wurde von Taylor und Mitarbeitern entwickelt (80). Anhand der Synthese des Xanthopterins [6] sei der Syntheseweg, der auch für andere Pterinsynthesen breite Anwendungsmöglichkeiten eröffnete, kurz erläutert.

Das Ausgangsprodukt, 2-Amino-3-cyanopyrazin-4-oxid [43], wurde durch Phosphoroxychlorid in Dimethylformamid zum 2-Amino-3-cyano-5-chloropyrazin [44] umgewandelt. Versetzen des Produktes [44] mit Guanidin in Natriumethylat lieferte das 2,4-Diamino-6-methoxypteridin [45], welches durch Base zum Xanthopterin [6] hydrolysierte.

 

 

 

Da bei der Aufklärung der Strukturen des Nerepterins und des Platynerepterins eine Ähnlichkeit der Produkte mit Xanthopterinderivaten vermutet wurde und bisher ein nur sehr lückenhaftes Angebot an Referenzsubstanzen vorlag, waren wir gezwungen einige neue Xanthopterinderivate selbst zu synthetisieren, zu charakterisieren und mit den Eigenschaften der Naturprodukte zu vergleichen. In der Tabelle 3 sind die von uns synthetisierten neuen Verbindungen aufgeführt.

 

Tabelle 3

 

 

 

2. 6. 2. Die Synthesen der 6 substituierten 7,8-dihdropterine

Im Jahre 1962 gelang es Forrest und Nawa das Deoxysepiapterin [14] durch Kondensation des 7,8-Dihdropterins [7] mit a-Ketobuttersäure in Gegenwart von Thiamin zu synthetisieren. Ein weiteres Produkt welches die Autoren durch Kondensation von 7,8-Dihydropterin [7] mit Brenztraubensäure erhielten war das 6-Acetyl-7,8-dihydropterin [15] (11). Erst im Jahre 1973 konnte Sugiura und Takikawa dieses Produkt als Naturprodukt, als das Sepiapterin C [15], isolieren und identifizieren (14).

 

 

 

Die Synthese des Drosopterins [16] und des Isodrosopterins [17] gelang ohne Kenntnis dieser Strukturen durch Kondensation von 7,8-Dihydropterin [7] mit a-Keto-b-hydroxybuttersäure [16] (19).

 

 

Ein Weg zur Synthese des Sepiapterins [13] zeigte sich in der Arbeit von Sugiura und Goto, die nach Reduktion von D-erythro-Neopterin [46] Produkte erhielten, die dem Sepiapterin [13] sehr ähnlich waren (81).

 

 

 

Analoges Vorgehen von Pfleiderer durch Reduktion des Biopterins [47] und anschliessender Reoxidation führten zu Bildung des Sepiapterins [13] (13).

 

 

Erwähnenswert ist noch eine Synthese von Sugiura und Goto (62), die durch Kondensation von 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin [26] mit Triketopentan in saurem Milieu ein farbloses Produkt, das 6-Acetyl-7-methylpterin [48] erhielten. Nach Reduktion von 6-Acetyl-7-methylpterin [48] mit Natriumamalgam wurde das 6-Acetyl-7-methyl-7,8-dihydropterin als gelbes Produkt erhalten. Das Produkt [48] ist insofern von Interesse, da bisher noch keine Arbeiten vorliegen, die aus natürlichen 6 substituierten 7,8-Dihydropterinen durch Oxidation gebildete 6-substituierte Pterine beschreiben.

 

 

 

2.7. Literaturverzeichnis zum allgemeinenTeil

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